欧美人成国产91视频1_精品中文免费日本_大屁股一区二区_精品亚洲黄色片_亚洲小说欧美激情另类伦_A一级特黄高清日本大片_欧美成人高清整片在线观着_日韩少妇激情av_2017天堂网免费_免费在线观看流畅av

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、 適用范圍

近年來，藥物基因組學(xué)得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標(biāo)志物相繼涌現(xiàn)，比較典型的標(biāo)志物如：藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用靶點(diǎn)以及與指導(dǎo)用藥相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原等的基因變異。

藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用靶點(diǎn)以及與指導(dǎo)用藥相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原等的基因變異可通過影響藥物的體內(nèi)濃度或靶組織對(duì)藥物的敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)（如藥物療效或藥物不良反應(yīng)）的個(gè)體差異。藥物基因組生物標(biāo)志物的檢測(cè)，是臨床實(shí)施基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療的前提。檢測(cè)的目的主要有以下兩方面：

1. 根據(jù)個(gè)體遺傳信息預(yù)測(cè)藥物療效，從而調(diào)整用藥劑量或更換用藥種類，以改善藥物療效。

2. 根據(jù)個(gè)體遺傳信息預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)，從而調(diào)整用藥劑量或更換用藥種類，以避免藥物不良反應(yīng)。

本指導(dǎo)原則所述藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑即指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用靶點(diǎn)以及與指導(dǎo)用藥相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原等的基因變異檢測(cè)試劑，適用于采用基因檢測(cè)方法檢測(cè)人體樣本中基因組特定變異，從而指導(dǎo)特定藥物使用的檢測(cè)試劑。

本指導(dǎo)原則不適用于伴隨診斷試劑。

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)，重點(diǎn)明確藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑基因變異與特定藥物的關(guān)系

藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑產(chǎn)品設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)在于特定基因變異及其指導(dǎo)的特定藥物的選擇。

在該類試劑的設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮備選基因變異和藥物的臨床需求、臨床認(rèn)可度、以及備選基因變異各基因型在中國人群的發(fā)生頻率等，充分調(diào)研國內(nèi)外藥品說明書、相關(guān)指南和權(quán)威數(shù)據(jù)庫（如：PharmGKB數(shù)據(jù)庫、CPIC數(shù)據(jù)庫和DPWG數(shù)據(jù)庫等），選擇適當(dāng)?shù)幕蜃儺惡退幬锝M合。

申請(qǐng)人應(yīng)特別關(guān)注針對(duì)中國人群的研究數(shù)據(jù)，基因變異和藥物組合應(yīng)適合中國人群的特點(diǎn)，滿足中國人群的臨床使用需要。

針對(duì)藥物基因組多基因聯(lián)合檢測(cè)試劑，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)，應(yīng)充分考慮多基因聯(lián)檢對(duì)單個(gè)或多重用藥患者的指導(dǎo)具有明確的臨床意義時(shí)，方可考慮聯(lián)檢組合。

（二）藥物基因組相關(guān)基因檢測(cè)試劑臨床評(píng)價(jià)要求

該類產(chǎn)品應(yīng)通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，如相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。

1. 臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容

該類試劑的臨床評(píng)價(jià)包括臨床意義確認(rèn)和臨床檢測(cè)性能確認(rèn)兩大部分內(nèi)容：

1.1產(chǎn)品臨床意義的確認(rèn)，即基因變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的確認(rèn)，可通過國內(nèi)外藥品說明書、相關(guān)指南和權(quán)威數(shù)據(jù)庫等提供臨床證據(jù)，必要時(shí)，可通過臨床試驗(yàn)提供產(chǎn)品臨床意義確認(rèn)的證據(jù)，可為多種證據(jù)類型的組合。

1.2產(chǎn)品臨床檢測(cè)性能的確認(rèn)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.3臨床意義的確認(rèn)或臨床檢測(cè)性能的確認(rèn)，如果需通過臨床試驗(yàn)提供臨床證據(jù)，應(yīng)注意：

1.3.1境內(nèi)臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等現(xiàn)行法規(guī)的要求。

1.3.2 如使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。如有必要，補(bǔ)充相關(guān)臨床證據(jù)。

2. 針對(duì)產(chǎn)品臨床檢測(cè)性能進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

僅說明該類試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

2.1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于3家（含3家）、具備相應(yīng)條件且按規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。

2.2 對(duì)比方法

對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的試劑，可選擇具有可比性的已上市同類產(chǎn)品或Sanger測(cè)序法作為對(duì)比方法。

對(duì)于尚無已上市同類產(chǎn)品上市的試劑，可選擇公認(rèn)的參考方法（如：Sanger測(cè)序法）作為對(duì)比方法。

對(duì)比方法的可比性應(yīng)關(guān)注：適用樣本類型的可比性、預(yù)期用途（適用人群、所檢基因變異及指導(dǎo)藥物）的可比性以及產(chǎn)品性能指標(biāo)的可比性等。

2.3 受試者選擇

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)來自試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期適用人群，并對(duì)適用人群具有良好的代表性。

2.4 樣本類型

適用樣本類型一般為靜脈抗凝全血，應(yīng)采用相同樣本類型的已上市同類產(chǎn)品或?qū)嶒?yàn)室參考方法進(jìn)行比較研究。如產(chǎn)品同時(shí)適用于其他樣本類型，可與相同樣本類型的已上市同類產(chǎn)品或靜脈全血樣本的檢測(cè)方法進(jìn)行比較研究。

臨床試驗(yàn)中應(yīng)為臨床原始樣本，不應(yīng)直接采用提取的基因組DNA進(jìn)行試驗(yàn)。臨床樣本的采集、處理、保存和提取等應(yīng)同時(shí)滿足申報(bào)產(chǎn)品說明書以及對(duì)比試劑說明書（如適用）的相關(guān)要求。

2.5樣本量

對(duì)于能報(bào)告各種基因型的情況，原則上每個(gè)基因型都應(yīng)有一定的例數(shù)，如果某種基因型非常少見，例如：純合突變型少，那么雜合型和純合突變型可以匯總統(tǒng)計(jì)。樣本例數(shù)估算建議采用單組目標(biāo)值法。

如試驗(yàn)體外診斷試劑適用于多種樣本類型，例如同時(shí)適用于靜脈全血和口腔拭子等，臨床試驗(yàn)應(yīng)以靜脈全血樣本類型為主，不同樣本類型的例數(shù)應(yīng)分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

2.6 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)對(duì)所入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括性別、年齡、疾病類型和基因型例數(shù)總結(jié)等。

針對(duì)每個(gè)變異位點(diǎn)，一般以3x3格表分別總結(jié)試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比方法的定性檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算兩種方法的純合突變型的符合率、雜合型符合率、野生型符合率、總符合率及相應(yīng)的95%置信區(qū)間。針對(duì)不一致樣本，應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)不一致的原因綜合進(jìn)行分析。

3. 針對(duì)產(chǎn)品臨床意義（臨床有效性）確認(rèn)的臨床證據(jù)

3.1 針對(duì)已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品

對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品，可認(rèn)為其臨床意義已得到認(rèn)可，無需再進(jìn)行臨床有效性的確認(rèn)。

3.2 針對(duì)無同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品

3.2.1 如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系已獲業(yè)界認(rèn)可、且在國內(nèi)相關(guān)指南或國內(nèi)藥品說明書中已明確，原則上可認(rèn)為其臨床意義已得到認(rèn)可，可提供上述文件證明其臨床意義。

3.2.2 如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國外藥品說明書、國外相關(guān)指南或權(quán)威數(shù)據(jù)庫中已明確，具有較高的證據(jù)級(jí)別（如涉及證據(jù)級(jí)別），且上述文件中引用的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)能夠充分代表中國人群，或者藥品獲批的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠充分代表中國人群，原則上可認(rèn)為其臨床意義已得到認(rèn)可，可提供上述文件證明其臨床意義。

3.2.3 如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國外相關(guān)指南、權(quán)威數(shù)據(jù)庫或國外藥品說明書明確，并且具有較高的證據(jù)級(jí)別（如涉及證據(jù)級(jí)別），但上述文件涉及的相關(guān)數(shù)據(jù)不能充分代表中國人群，申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)價(jià)國內(nèi)外人種的差異對(duì)變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)關(guān)系的影響，并提交基于中國人群的臨床證據(jù)。

3.2.4如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系尚未在境內(nèi)外指南、藥品說明書和權(quán)威數(shù)據(jù)庫等方面獲得認(rèn)可，申請(qǐng)人可通過臨床試驗(yàn)證明變異位點(diǎn)與藥物的關(guān)系。

4. 涉及臨床試驗(yàn)時(shí)的臨床試驗(yàn)方案、小結(jié)和報(bào)告

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)采用同一臨床試驗(yàn)方案，并在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行，不可隨意改動(dòng)。方案應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、對(duì)比方法選擇、受試者選擇、評(píng)價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)情況合理確定樣本量分配計(jì)劃。

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和實(shí)施情況進(jìn)行總結(jié)，出具臨床試驗(yàn)小結(jié)。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)對(duì)整體臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、試驗(yàn)結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

數(shù)據(jù)匯總表中應(yīng)提供唯一可溯源的受試者編號(hào)、樣本編號(hào)、基本人口學(xué)信息（性別、年齡等）、臨床診斷背景信息、疾病類型、試驗(yàn)體外診斷試劑及對(duì)比方法的檢測(cè)結(jié)果等信息。

如涉及委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行參考方法檢測(cè)的，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與第三方機(jī)構(gòu)簽訂的委托協(xié)議。同時(shí)應(yīng)提供參考方法的詳細(xì)資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗(yàn)證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗(yàn)圖譜及數(shù)據(jù)等。上述資料應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法: 國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第122號(hào)[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范.國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年第28號(hào)[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)[Z].